Las barreras primarias están constituidas por la piel y las mucosas y la liberación de secreciones químicas por las mismas. La piel proporciona una barrera física e impermeable que evita la entrada de la mayoría de los agentes externos, y es sin duda, la barrera más importante, en la cual se pueden concentrar una alta cantidad de patógenos o sustancias extrañas. Las mucosas recubren conductos u orificios, como la boca, la zona genital y las fosas nasales, y están recubiertas de secreciones, como la saliva, sudor, lágrimas, cerumen o moco, que contienen sustancias antimicrobianas que impiden el crecimiento y reproducción de bacterias y virus, además de atrapar la suciedad y partículas de polvo. De igual modo, el microbioma que se encuentra en la piel, el tracto respiratorio, los intestinos y la vagina, juega un papel muy importante en esta barrera primaria porque actúa también como barrera defensiva ante patógenos invasores. Son barreras inespecíficas donde su función principal es bloquear o impedir la entrada de patógenos. La barrera física juega un importante papel en la protección del cuerpo contra agentes extraños.